Myelooma voi olla pitkään, jopa vuosikymmeniä oireeton, piilevä tauti. Tällaisena siitä ei ole haittaa, eikä esimerkiksi taudin seulontatutkimuksista ole hyötyä, koska piilevän, oireettoman taudin hoidosta ei ole hyötyä. Mikäli piilevä tauti todetaan, sitä seurataan verestä otettavin laboratoriokokein tavallisesti kerran vuodessa. Myelooman hoito aloitetaan vasta sitten, kun siitä aiheutuu oireita tai muuta haittaa.

Myelooma todetaan usein sattumalöydöksenä terveystarkastuksen tai jonkin muun syyn takia otetuista perusverikokeista. Tavallisimmat poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka johtavat myelooman diagnoosiin ovat kohonnut lasko ("senkka") ja anemia. Lievinä nämä poikkeavuudet ovat tavallisia terveilläkin, eivätkä silloin vaadi tarkempaa selvittelyä, mutta selvä anemia ja selvästi kohonnut lasko vaativat aina jatkotutkimuksia.

Epäselvää anemiaa (eli punasolujen vähyydestä johtuvaa hemoglobiinin laskua) ja muita verisolujen poikkeavuuksia tutkitaan luuydintutkimuksella. Koska kaikki verisolut muodostuvat luuytimessä (erityisesti rintalastan, suoliluun ja pitkien luiden sisällä), on veren solumuutosten selvittämiseksi otettava luuytimestä näyte. Luuydinnäyte otetaan neulalla rintalastasta tai selän puolelta suoliluusta. Tutkimus tehdään paikallispuudutuksessa (lasten veritaudeissa lyhyessä nukutuksessa). Punasolujen vähyyden lisäksi myeloomaan voi liittyä muidenkin verisolujen vähyyttä.Valkosolujen eli leukosyyttien vähyyteen liittyy lisääntynyt infektioherkkyys ja verihiutaleiden eli trombosyyttien vähyyteen verenvuototaipumus, joka tavallisesti ilmenee ihon mustelmina. Verisolujen vähyyden syynä myeloomassa on yleensä se, että myeloomasolut eli pahanlaatuiset plasmasolut täyttävät luuydintä niin, että sinne ei jää tilaa normaalille verenmuodostukselle. Myeloomahoitojen aikana veren soluarvot voivat puolestaan tilapäisesti laskea hoidosta johtuen huomattavastikin ja niitä on säännöllisesti seurattava. Luuytimen toivuttua hoidoista veren soluarvot kohenevat ja voivat täysin normaalistua.

Luuydintutkimus tarvitaan myeloomadiagnoosin varmistamiseen. Varsinainen myelooman luuydinlöydös on plasmasolujen lisääntynyt määrä. Plasmasolut ovat luuytimessä ja imusolmukkeissa sijaitsevia valkosolusarjan soluja, jotka normaalisti tuottavat bakteereihin ja viruksiin kohdistuvia vasta-aineita ja huolehtivat siten elimistön infektiopuolustuksesta. Plasmasolujen määrä luuytimessä on normaalisti suhteellisen vähäinen, alle 10% luuytimen soluista. Myeloomassa on tapahtunut plasmasolun muuntuminen pahanlaatuiseksi myeloomasoluksi, mikä aiheuttaa plasmasolujen lisääntymisen siten, että luuytimen soluista vaihtelevasti 10%:sta lähes 100%:iin voi olla plasmasoluja. Mikroskooppitutkimuksessa myeloomasolut ovat tavallisesti normaalin plasmasolun näköisiä ja myeloomaan viittaa ainoastaan niiden lisääntynyt määrä. Tarvittaessa voidaan erikoistutkimuksilla varmentaa plasmasolu pahanlaatuiseksi myeloomasoluksi. Myeloomasolusta voidaan usein (mutta ei aina) löytää kromosomi- ja geenimuutoksia, jotka nykykäsityksen mukaan ovat pahanlaatuisten syöpätautien aiheuttajia ja johtavat syöpäsolujen hallitsemattomaan lisääntymiseen. Nämä kromosomi- ja geenimuutokset eivät ole synnynnäisiä, vaan ilmaantuvat elämän aikana. Myelooma ei siis ole periytyvä tauti. Tiettyjen kromosomimuutosten on havaittu liittyvän tavallista aggressiivisempaan tautiin. Kromosomimuutoksia tutkitaan luuytimen kromosomitutkimuksilla. Veressä ei normaalisti (eikä yleensä myeloomassakaan) ole plasmasoluja.

Myelooman diagnostiikkaan kuuluu luuydintutkimuksen lisäksi veren vasta-aineiden eli immunoglobuliinien tutkiminen. Myeloomasolut, kuten muutkin plasmasolut, tuottavat vereen vasta-aineita. Myeloomassa pahanlaatuiset plasmasolut tuottavat vain yhtä vasta-ainetta, jonka määrä veressä lisääntyy. Tätä vasta-ainevalkuaista voidaan laboratoriossa määrittää ja sitä kutsutaan paraproteiiniksi tai M-komponentiksi. M-komponentti on tavallisesti IgG- tai IgA-luokan vasta-ainetta (IgG-myelooma tuottaa IgG- ja IgA-myelooma IgA-paraproteiinia). Verestä paraproteiinia mitataan laboratoriokokeilla S-IgG ja S-IgA, joista toinen (myelooman tyypistä riippuen) on suurentunut.

Joskus myeloomasolut eivät tuota kokonaista vasta-ainetta, vaan osaa siitä, jota kutsutaan kevyeksi ketjuksi ja vastaavaa myeloomaa kevytketjumyeloomaksi. Kevyet ketjut erittyvät nopeasti virtsaan ja veressä niitä on vain vähän. Niinpä kevytketjumyeloomassa myeloomasolujen erittämä paraproteiini on tutkittava virtsasta. Tutkimusta varten kerätään virtsa vuorokauden ajalta ja siitä määritetään "dU-Prot" tai "dU-Lc", jotka normaalisti ovat matalia (mittaamattomissa, alle viitealueen). Joskus IgG- tai IgA-myelooma voi muuttua kokonaan tai osittain kevytketjumyeloomaksi. Virtsaan erittyvät kevytketjut voivat kertyä munuaisiin, tukkia pieniä munuaistiehyitä ja aiheuttaa siten munuaisten vajaatoimintaa.

Luusto kuvataan tavallisin röntgenkuvin, jotka otetaan kallon luista, pitkistä luista (ylä- ja alaraajat), lantion luista ja selkänikamista. Tarvittaessa luustotutkimuksia voidaan täydentää tietokonetomografia-, magneetti- tai PET-kuvauksin.

Hyvänlaatuinen paraproteinemia (benigni paraproteinemia, MGUS)

Muutamalla prosentilla terveistä ihmisistä todetaan myeloomavalkuaista eli M-komponenttia (paraproteiinia), mutta ei mitään muuta myeloomaan viittaavaa. Tällöin puhutaan hyvänlaatuisesta paraproteiinista. Pienellä osalla tämä voi vuosien tai vuosikymmenien kuluessa edetä myeloomaksi, minkä vuoksi tilannetta on seurattava vuosittaisin laboratoriokokein. Hyvänlaatuisen paraproteiinin ilmaantuminen lisääntyy iän myötä. Joskus voi olla vaikea asettaa tarkkaa rajaa siihen, milloin hyvänlaatuinen paraproteiini muuttuu pahanlaatuiseksi myeloomaksi ("veteen piirretty viiva") ja silloin tarvitaan pitkää, joskus vuosienkin seurantaa, ennen kuin asia varmistuu. Hyvänlaatuinen paraproteiini ei tarvitse hoitoa. Hyvänlaatuisen paraproteiinin ja myelooman välimuotona on piilevä myelooma ("smoldering myelooma"), jota myös seurataan, yleensä puolivuosittain. Tämäkään ei aina etene varsinaiseksi hoitoa vaativaksi myeloomaksi.